برسی علمی چرایی پیری پوست

در این مقاله قصد داریم تا به صورت علمی به عوامل موثر بر پیری پوست اشاره کنیم، بیاید با هم متوجه شویم چرا در گذر زمان نیاز به ضدچروک ها را پیدا میکنیم.

آسیب DNA

قرار گرفتن مداوم پوست در معرض اشعه ماوراء بنفش آسیب DNA و جهش را افزایش می دهد و منجر به پیری زودرس یا سرطان زایی می شود. وقتی DNA فوتون‌های UV-B را جذب می‌کند، بازآرایی ساختاری نوکلئوتیدها اتفاق می‌افتد که منجر به نقص رشته‌های DNA می‌شود. آسیب DNA را می توان در گونه های کمتر از طریق حذف ضایعه توسط آنزیم فتولیاز ترمیم کرد، اما سلول های پستانداران و انسان های بالاتر این آنزیم را ندارند. این توسط مسیر ترمیم برش نوکلئوتیدی انجام می شود. هنگامی که پروتئین ها در این مسیر دچار کمبود شوند، آسیب DNA و پیری زودرس پوست رخ می دهد. بسیاری از مطالعات شواهد ثابتی ارائه می دهند که استفاده از کرم ضد آفتاب از آسیب DNA در داخل بدن جلوگیری می کند و از پوست در برابر سرطان سلول سنگفرشی و ملانوما محافظت می کند، که جنبه دیگری از اثر مخرب اشعه ماوراء بنفش بر رشته DNA را بیشتر ثابت می کند. شرح مفصلی در مورد مکانیسم آسیب DNA قبلاً بررسی شده است.

کوتاه کردن تلومر

تلومرها توالی‌های نوکلئوتیدی تکراری هستند که انتهای کروموزوم‌ها را از تخریب و نوترکیبی غیرطبیعی محافظت می‌کنند. آنها با هر تقسیم سلولی کوتاهتر می شوند و در نهایت منجر به پیری سلولی و تعداد محدودی از تقسیم سلولی می شوند. تلومراز آنزیمی است که تکرارهای تلومر را به انتها اضافه می کند تا از کوتاه شدن تلومرها جلوگیری کند. موش‌های دارای کمبود تلومراز کوتاه شدن تلومر تسریع شده را نشان دادند که منجر به بازسازی بافت معیوب شد. علاوه بر این، ظرفیت تکثیر سلول های بنیادی اپیدرمی با تلومرهای کوتاه سرکوب شد، در حالی که معرفی مجدد تلومراز در موش هایی با تلومرهای بسیار کوتاه برای اصلاح نقایص سلول های بنیادی اپیدرم کافی است. اشعه ماوراء بنفش منجر به تولید بیش از حد ROS می شود که منجر به جهش تلومر و مرگ یا پیری بیشتر سلول می شود.

miRNA‌ها دسته‌ای از RNA‌های غیرکدکننده حفاظت‌شده هستند که به ناحیه ترجمه‌نشده 3 mRNA‌های هدف متصل می‌شوند تا تخریب آن‌ها را تقویت کنند و/یا ترجمه آن‌ها را مهار کنند. در سال‌های اخیر، اختلال در تنظیم miRNA در پیری سلولی و پیری ارگانیسم‌ها رخ می‌دهد و در جاهای دیگر مورد بررسی قرار گرفته است.

علاوه بر این یافته های بررسی شده، گزارش شده است که miR-23a-3p با هدف قرار دادن هیالورونان سنتاز 2 (HAS2)44 باعث پیری سلولی می شود. هیالورونان (HA) نوعی پلی ساکارید در ماتریکس خارج سلولی است. هر دو فیبروبلاست پیر و پیر، بیان miR-23a-3p را افزایش دادند و مقادیر قابل توجهی کمتری از HA در مقایسه با فیبروبلاست‌های جوان و غیر مسن ترشح کردند. بیان بیش از حد نابجا miR-23a-3p در فیبروبلاست‌های بی‌سنس منجر به کاهش سنتز HA با واسطه HAS2، تنظیم مثبت نشانگرهای مرتبط با پیری و کاهش تکثیر شد. در داخل بدن، miR-23a-3p تنظیم مثبت شد و HAS2 در پوست موش‌های پیر در مقایسه با موش‌های جوان کاهش یافت. علاوه بر این، تحقیقات اخیر نشان می دهد که miR-126، فراوان ترین miRNA در سلول های اندوتلیال شناخته شده برای محافظت از رگ های خونی و ایجاد نئوواسکولاریزاسیون، به طور قابل توجهی در مایع بینابینی پوست سالخورده انسان مطابق با این واقعیت که تعداد و عملکرد ساختارهای مویرگی کاهش می یابد، کاهش می یابد. با 45 سالگی با این حال، مکانیسم مولکولی دقیق نیاز به بررسی بیشتر دارد.

تجمع محصول نهایی گلیکاسیون پیشرفته

محصولات نهایی گلیکوزیشن پیشرفته (AGE) توسط یک فرآیند غیر آنزیمی به نام گلیکاسیون تشکیل می‌شوند که طی آن پروتئین‌ها، لیپیدها یا اسیدهای نوکلئیک به صورت کووالانسی توسط مولکول‌های قند مانند گلوکز یا فروکتوز متصل می‌شوند و در نتیجه عملکرد طبیعی مولکول‌های هدف را مهار می‌کنند. این کاملاً متفاوت از گلیکوزیلاسیون طبیعی است که در مکان‌های مشخصی تحت واسطه آنزیم‌ها رخ می‌دهد و برای مولکول‌های هدف ضروری است.

وظایف خود را انجام دهند. گلیکاسیون هم در پیری درونی و هم در پیری بیرونی نقش دارد. پروتئین های با عمر طولانی در ماتریکس پوستی و اسکلت سلولی به ویژه در برابر گلیکوزیله شدن حساس هستند و در نتیجه باعث سفت شدن بافت و کاهش خاصیت ارتجاعی می شوند. در میان پروتئین‌های خارج سلولی، الیاف الاستین گلیکوزیله به طور غیرعادی تجمع می‌یابند و به طور غیرمعمولی با لیزوزیم در پوست الاستوز خورشیدی برهم‌کنش می‌کنند، اما در مکان‌های محافظت‌شده در برابر آفتاب نیستند. با این حال، کلاژن گلیکوزیله در برابر تخریب MMP بسیار مقاوم است و بنابراین با افزایش سن انباشته می شود. این وضعیت را تحت شرایط افزایش تخریب کلاژن عملکردی بدتر می کند و تولید کلاژن را که در بالا ذکر شد کاهش می دهد. برای پروتئین‌های درون سلولی، ویمنتین جزء رشته‌ای میان سلولی هدف اصلی درون سلولی برای گلیکاسیون Nε-(کربوکسی متیل) لیزین در فیبروبلاست‌های پوست صورت انسان مسن است، که تغییر آن منجر به توزیع مجدد شدید ویمنتین به یک توده دور هسته‌ای شد، همراه با از دست دادن ظرفیت انقباضی سلولی50. علاوه بر این، تحقیقات اخیر نشان داد که در پوست انسان پیر در معرض نور خورشید، گلیوکسالاز 2، که پیش سازهای مضر AGE ها را سم زدایی می کند، بیان کمتری را نشان داد و در نتیجه تجمع عظیمی از پروتئین های گلیکوزه شده را به همراه داشت.

قابل ذکر است، AGE ها همچنین می توانند با اتصال به گیرنده های سطح سلولی به نام گیرنده های AGEs برای فعال کردن مسیرهای سیگنال، مانند MAPKs، NF-kB، کینازهای تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی و فسفاتیدیل-اینوزیتول-3-کیناز52 عمل کنند.

جهش ژنتیکی

برخی از محققان سندرم‌های پروژروئید ناشی از جهش ژنی، مانند سندرم پروگریا هاچینسون-گیلفورد (HGPS)، سندرم ورنر، سندرم روتموند-تامسون، سندرم کوکاین، آتاکسی-تلانژکتازی و سندرم داون را روشن می‌کنند. جهش ژنی ارثی است و باعث پروگریا می شود، نوعی پیری زودرس، که اغلب فنوتیپ پیری پوست را تسریع می کند، از جمله آتروفی و اسکلروز پوست، پوکیلودرما، آلوپسی، نازک شدن و سفید شدن موها. LMNA54 که پروگرین را تولید می کند، یک پروتئین جهش یافته که بسیاری از فرآیندهای مهم سلولی را مختل می کند. کارهای بیشتری برای به دست آوردن بینش در مورد تنوع ژنتیکی در طول فرآیند پیری در حال انجام است. در سال‌های 2014 و 2017، گروه‌های مختلف پلی‌مورفیسم‌های تک نوکلئوتیدی مرتبط با پیری پوست را در جمعیت قفقازی‌ها و جمعیت هان چینی شناسایی کردند.

ملتهب کننده

التهاب مزمن و با درجه پایین نیز به عنوان یک مشخصه اصلی فرآیند پیری شناخته می شود. این پدیده "التهاب" نامیده می شود. التهاب در شروع و پیشرفت بیماری های مرتبط با افزایش سن مانند دیابت نوع دوم، بیماری آلزایمر، بیماری های قلبی عروقی، ضعف، سارکوپنی، پوکی استخوان و پیری پوست نقش دارد59،60. برای توضیح وقوع آن در پوست، مدلی در سال 2014 بر اساس داده های قبلی ارائه شده است. به طور خلاصه، اشعه ماوراء بنفش باعث ایجاد استرس اکسیداتیو در سلول های اپیدرمی می شود و در نتیجه سلول های آسیب دیده با لیپیدهای اکسید شده ایجاد می شود. اپی توپ های خاص اکسیداسیون روی سلول های آسیب دیده و لیپیدهای اکسید شده توسط سیستم کمپلمان شناسایی می شوند و باعث التهاب می شوند که منجر به نفوذ و فعال شدن ماکروفاژها برای حذف سلول های آسیب دیده و چربی های اکسید شده می شود. ماکروفاژهای فعال شده MMP ها را برای تخریب ماتریکس خارج سلولی آزاد می کنند (شکل 2A). اشعه ماوراء بنفش مکرر سیستم کمپلمان را بیش از حد فعال می کند و باعث آسیب به محل اتصال درم به اپیدرم می شود که روی آن رسوب می کنند و ماکروفاژها با چربی های اکسید شده بیش از حد بار می شوند. ماکروفاژهای پر بار، سیتوکین های پیش التهابی و ROS61،63،64 را آزاد می کنند، که اولی باعث التهاب مزمن و آسیب طولانی مدت به درم می شود، در حالی که دومی باعث آسیب ناشی از استرس اکسیداتیو به ماتریکس خارج سلولی پوست می شود (شکل 2B). با این حال، بسیاری از جزئیات این مدل نیاز به تأیید بیشتر دارد.

یک فایل خارجی که دارای یک تصویر، تصویر و غیره است.

مدلی برای توضیح مکانیسم التهاب در پوست پیشنهاد شده است. (الف) اشعه ماوراء بنفش (UV) باعث ایجاد استرس اکسیداتیو در سلول های اپیدرمی می شود و در نتیجه سلول های آسیب دیده با لیپیدهای اکسید شده ایجاد می شود. اپی توپ های خاص اکسیداسیون روی سلول های آسیب دیده و لیپیدهای اکسید شده سیستم های کمپلمان را فعال کرده و باعث التهاب می شوند که منجر به نفوذ و فعال شدن ماکروفاژها می شود. ماکروفاژهای فعال شده متالوپروتئینازهای ماتریکس (MMPs) را برای تخریب ماتریکس خارج سلولی آزاد می کنند. (ب) اشعه ماوراء بنفش مکرر سیستم کمپلمان را بیش از حد فعال می‌کند و باعث آسیب به محل اتصال درم به اپیدرم می‌شود که روی آن رسوب می‌کنند و ماکروفاژها بیش از حد با لیپیدهای اکسید شده پر می‌شوند. ماکروفاژهای پر بار، سیتوکین های پیش التهابی و گونه های اکسیژن فعال (ROS) را آزاد می کنند، که اولی باعث التهاب مزمن و آسیب طولانی مدت به درم می شود، در حالی که دومی باعث آسیب های ناشی از استرس اکسیداتیو به ماتریکس خارج سلولی پوست می شود. این نمودار شماتیک از Zhuang و Lyga60 بازبینی شده است.

آنتی اکسیدان ها الف

عوامل کاهنده می توانند پیری پوست را با خنثی کردن ROSهایی که قبلاً تشکیل شده اند، تسکین دهند. ROS مسیر MAPK را فعال می کند و متعاقباً تولید MMP را افزایش می دهد که کلاژن را تجزیه می کند. این می تواند توسط آنتی اکسیدان ها (شکل 1B)، مانند ویتامین C و ویتامین E، یا آنزیم های آنتی اکسیدانی، مانند سوپراکسید دیسموتاز، کاتالاز، گلوتاتیون پراکسیداز، و کوآنزیم Q1065،66 جلوگیری شود. برخی از گیاهان نیز می توانند به عنوان منبع طبیعی آنتی اکسیدان استفاده شوند، مانند چای سبز و آلوئه ورا. یک مثال اخیر این است که اپی گالوکاتچین گالات (EGCG)، نوعی کاتچین موجود در چای سبز، از پیری پوست از طریق مسیر گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) در مدل موش پیر جلوگیری می‌کند و در نتیجه ساختار پوست بهتری نسبت به کنترل دارد. علاوه بر این، N-acetylcysteine، پیش ساز آنتی اکسیدان گلوتاتیون، به نظر می رسد در درمان اختلالات عصبی عروقی و غیر عروقی و همچنین در برابر کاهش ناشی از افزایش سن در بازسازی بافت موفق باشد.

با این حال، قابل توجه است که برخی از محققان پیشنهاد می‌کنند که مکمل‌های آنتی‌اکسیدان اثرات پیشگیرانه‌ای برای بیماری‌های مزمن ندارند و مصرف بیش از حد بتاکاروتن و ویتامین‌های A و E به طور بالقوه مضر است و عوارض جانبی ناخواسته‌ای دارد. به نظر می رسد منبع بهینه آنتی اکسیدان ها از رژیم غذایی ما می آید نه از مکمل های آنتی اکسیدانی در قرص ها یا قرص ها. و یک مطالعه قبلی نشان داد که EGCG باعث مرگ قابل توجه و آسیب DNA در سلول های طبیعی ریه و پوست انسان از طریق یک مکانیسم کاهشی می شود. هدف از درمان آنتی اکسیدانی بازیابی هموستاز اکسیژن به جای حذف کامل همه اکسیدان ها است زیرا آنها عملکرد فیزیولوژیکی خود را دارند. بنابراین، برای استفاده بالینی لازم از آنتی اکسیدان ها، پزشک باید قبل از تجویز، وضعیت بیمار را ارزیابی کند. غیرفعال کردن کامل همه ROS مطلوب نیست، و به نظر می رسد درمان آنتی اکسیدانی برای پیری (از جمله پیری پوست) مفید است تنها در صورتی که سطح ROS به سلول های سالم کاهش یابد.