جزئیات اولین فاز کارآزمایی بالینی واکسن کرونای موسسه رازی

کارآزمایی بالینی فاز یک این واکسن، تصادفی شده، دوسوکور، با کنترل پلاسبو که بر روی ۱۳۳ نفر انجام خواهد شد. ۱۳ نفر اول بصورت پیش قراول و ۱۲۰ نفر بعدی در چهار گروه وارد مطالعه می‌شوند. این مطالعه در بیمارستان رسول اکرم تهران انجام می‌شود.

جزئیات فاز یک کارآزمایی بالینی واکسن نوترکیب پروتئین اسپایک کووید– ۱۹ تولید موسسه رازی منتشر شد.

به گزارش ایسنا، بنا بر آن چه در سایت مرکز ثبت کارآزمایی بالینی ایران آمده است، هدف از مطالعه تعیین دوز، ایمنی و ایمنوژنیسیتی واکسن کووید پروتئین نوترکیب تولید موسسه رازی (Razi Cov Pars) عنوان شده است.

کارآزمایی بالینی فاز یک این واکسن، تصادفی شده، دوسوکور، با کنترل پلاسبو که بر روی ۱۳۳ نفر انجام خواهد شد. ۱۳ نفر اول بصورت پیش قراول و ۱۲۰ نفر بعدی در چهار گروه وارد مطالعه می‌شوند. این مطالعه در بیمارستان رسول اکرم تهران انجام می‌شود.

تاریخ مورد انتظار شروع بیمارگیری دهم بهمن ماه سال جاری و تاریخ ۲۰ اسفند سال ۱۳۹۹ عنوان شده است.

بر اساس اطلاعات ثبت شده در سایت مرکز ثبت کارآزمایی بالینی، شرایط ورود مهم: ایرانی؛ دیپلم و بالاتر؛ سن ۵۵-۱۸ سال، سلامت کامل جسمی بر اساس معیار‌های بالینی و آزمایشگاهی؛ تیتر منفی IgG و IgM علیه آنتی ژن s ویروس؛ RT-PCR منفی برای تشخیص کووید ۱۹؛ امضای رضایتنامه آگاهانه؛ در خانمها:عدم بارداری و عدم تمایل به فرزندآوری تا ۳ ماه بعد از آخرین واکسن شرایط عدم ورود مهم: ابتلا به هر بیماری حاد یا مزمن علامتدار نیازمند مراقبت مداوم داخلی یا جراحی (از جمله بیماری‌های ریوی، قلبی عروقی، سابقه مداخلات قلبی، فشارخون، دیابت، نورولوژیک مزمن، جدی روانپزشکی، اختلالات خونی تشخیص داده شده یا تحت درمان پزشک)؛ شیردهی؛ سابقه ابتلا به بیماری‌های آلرژیک یا حساسیت به دارو/واکسن.

چهار گروه مطالعه عبارتند از سه گروه واکسن با دوز‌های ۵ یا ۱۰ یا ۲۰ میکروگرم در ۲۰۰ میکرولیتر و یک گروه آدجوانت به تنهایی. این گروه‌ها فرآورده مطالعه را در روز ۰ و ۲۱ بصورت تزریقی دریافت می‌کنند. در روز ۵۱ سه گروه واکسن یک دوز داخل بینی به میزان ۱۰ میکروگرم در ۲۰۰ واکسن و گروه ادجوآنت یک دوز ادجوانت را دریافت می‌کنند.

شرایط عمده ورود به مطالعه قبل از تصادفی سازی موارد زیر عنوان شده است:

داشتن تابعیت ایرانی؛ داشتن حداقل تحصیلات دیپلم؛ سن ۱۸ تا ۵۵ سال؛ شاخص توده بدنی بین ۱۸ تا ۳۵ کیلوگرم بر متر مربع؛ دارا بودن سلامتی کامل بر اساس معیار‌های بالینی و آزمایشگاهی؛ درجه‌ی حرارت کمتر یا مساوی ۳۷.۲ درجه سانتی گراد زیر زبانی صبح گاهی بر اساس تب سنج جیوه ای؛ منفی بودن تیتر آنتی بادی IgG و IgM برعلیه آنتی ژن s کووید-۱۹؛ منفی بودن تست RT-PCR برای تشخیص کووید-۱۹؛ تست خونی منفی الایزا IgG برعلیه HIV؛ تعداد ضربان قلب بین ۶۰ تا ۱۰۰؛ امضای فرم رضایت نامه آگاهانه؛ قبول تعهدات مربوط به کاهش احتمال ابتلا به کووید ۱۹؛ برای خانم‌های در سنین باروری ۱۸ تا ۴۹ سال: باردار نبودن بر اساس اولین روز آخرین قاعدگی؛ برای خانم‌های در سنین باروری ۱۸ تا ۴۹ سال: تست منفی بارداری bHCG در روز غربالگری و روز واکسیناسیون؛ برای خانم‌های در سنین باروری ۱۸ تا ۴۹ سال: استفاده از حداقل یکی از روش‌های مطمئن ضد بارداری (کاندوم، قرص‌های خوراکی پیشگیری از بارداری، وسیله پیشگیری از بارداری داخل رحمی IUD، کپسول نورپلنت) و تمایل به ادامه آن؛ عدم تمایل به بچه دار شدن و استفاده از روش‌های قطعی برای بچه دارنشدن تا سه ماه بعد از اتمام دوره واکسیناسیون (شامل خانم‌ها و آقایان). تایید روانپزشک مبنی بر داشتن ظرفیت و سلامت روانی برای تصمیم‌گیری جهت شرکت در مطالعه

شرایط عمده عدم ورود به مطالعه قبل از تصادفی سازی به شرح زیر است:

داشتن (در زمان مراجعه) هر نوع بیماری علامت دار حاد یا مزمن که نیازمند مراقبت مداوم داخلی یا جراحی در حال حاضر باشد؛ صاحبان مشاغل پر خطر در معرض ابتلا به کووید ۱۹ شامل کادر درمان، مشاغل دارای تماس نزدیک با ارباب رجوع؛ شیردهی؛ سابقه‌ی دریافت هرگونه واکسن در طی ۳۰ روز قبل از روز غربالگری؛ سابقه‌ی دریافت خون و یا هرنوع فرآورده‌ی خونی و یا ایمنوگلوبولین در ظرف ۳ ماه قبل از روز غربالگری؛ ابتلا به بیماری‌های کاهش دهنده‌ی سیستم ایمنی (مشکوک و قطعی)؛ سابقه‌ی مصرف طولانی مدت دارو‌های کاهنده‌ی سیستم ایمنی (بیش از ۱۴ روز پشت سرهم) در ۴ ماه اخیر منتهی به روز غربالگری؛ سابقه‌ی مصرف طولانی مدت (بیش از ۱۴ روز پشت سرهم) کورتیکواستروئید‌های سیستمیک (معادل ۱۰ میلی گرم یا بیشتر روزانه پردنیزولون) در ۴ ماه اخیر منتهی به روز غربالگری (به استثنای مصرف استروئید‌های موضعی)؛ سابقه‌ی ابتلا به بیماری‌های آلرژیک از جمله آنژیو ادم و یا واکنش‌های آنافیلاکسی؛ سابقه‌ی هر نوع حساسیت به دارو یا واکسن (شامل علایم بالینی خارش در محل تزریق، کهیر در بدن بعد از تزریق، قرمزی بیش از حد در محل تزریق)؛ سابقه‌ی ابتلا به بیماری‌های اتوایمیون (به غیر از بیماری‌های اتوایمیون تیروئید کنترل شده، سلیاک پایدار و تحت کنترل (stable)، پسوریازیس خفیف، ویتیلیگو که نیاز به درمان کورتون و یا ایمنو ساپرسیو نداشته باشد)؛ شیمی درمانی در عرض ۵ سال اخیر؛ سابقه ابتلا به سرطان ‎در ۵ سال گذشته؛ سابقه‌ی ابتلا به بیماری‌های جدی روانپزشکی؛ سابقه‌ی ابتلا به اختلالات خونی (دیسکرازی، انعقادی، کمبود یا اختلال پلاکت، کمبود فاکتور‌های خونی)؛ ابتلا به بیماری‌های مزمن انسدادی ریه از قبیل آسم و COPD که توسط پزشک متخصص تشخیص داده شده باشد و تحت درمان باشد؛ ابتلا به بیماری‌های ایسکمیک قلبی عروقی که توسط پزشک تحت درمان باشد یا داشتن سابقه مداخلات قلبی توسط پزشک؛ ابتلا به فشار خون که توسط پزشک تحت درمان باشد؛ ابتلا به دیابت که توسط پزشک تحت درمان باشد؛ سابقه ابتلا به بیماری‌های نورولوژیک مزمن (از جمله تشنج و صرع)؛ هرگونه سابقه‌ی سوء مصرف (اعتیاد) مواد و یا الکل در عرض ۲ سال گذشته؛ هرگونه اختلال یا اشکال در نتایج آزمایشات هماتولوژی و یا بیوشیمی انجام گرفته در زمان غربالگری بالاتر از درجه ۱؛ سابقه‌ی ابتلا به کووید-۱۹ تایید شده؛ ابتلا به بیماری حاد تب دار در زمان تزریق واکسن؛ سابقه حساسیت به قرص استامینوفن؛ ابتلا به هپاتیت B و C حاد یا مزمن؛ دریافت داروی پروفیلاکسی برعلیه سل؛ سابقه سنکوپ با تزریق و یا مشاهده خون؛ فردی که به هرعلت اسپلنکتومی شده است؛ هرگونه تماس نزدیک با فرد مبتلا‌ی قطعی به کووید-۱۹ در مدت حداکثر دو هفته قبل از روز دریافت دوز اول واکسن؛ سابقه قبلی ابتلا به بیماری‌های مانند سارس، مرس؛ شرکت در هر مطالعه بالینی (تحقیقاتی) غیر از این مطالعه.

در این مطالعه از روش تصادفی سازی بلوکی Block Randomization با استفاده از سایز بلوک‌های متفاوت استفاده می‌شود. از نرم افزار اکسل و فانکشن rand () برای تهیه ترتیب‌های تصادفی در داخل هر بلوک بهره گرفته می‌شود. پس از تعیین نوع مداخله در هر شرکت کننده، یک کد غیر تکراری چهار رقمی به فرد اختصاص داده می‌شود (پنهان سازی). این شماره کد تصادفی سازی فرد شرکت کننده محسوب می‌شود و تا پایان مطالعه فرد با این شماره شناسایی خواهد شد. زنجیره ۱۳۳ تایی اختصاص تصادفی برای استفاده در فاز اول مطالعه نزد اپیدمیولوژیست مطالعه نگهداری خواهد شد.

هفت متغیری که قرار است در این مطالعه بررسی شوند به شرح زیر است:

شرح متغیر پیامد: تعداد و درصد رخداد‌های شدید نامطلوب

مقاطع زمانی اندازه‌گیری: به صورت ماهانه تا شش ماه بعد از آخرین دوز واکسن

نحوه اندازه‌گیری متغیر: نحوه اندازه گیری این عوارض بصورت پرسش ماهانه از شرکت کنندگان بصورت حضوری یا تلفنی خواهد بود. در صورتیکه یکی از این موارد در شرکت کنندگان شناسایی شود، اطلاعات بیشتر در خصوص رخداد جمع آوری و در جلسه کمیته پایش داده و ایمنی DSMB مطرح خواهد شد.

شرح متغیر پیامد: تعداد و درصد رخداد‌های شدید پیش بینی نشده مشکوک

مقاطع زمانی اندازه‌گیری: بصورت ماهانه تا شش ماه بعد از آخرین واکسیناسیون

شرح متغیر پیامد: تعداد و درصد رخداد‌هایی که نیاز به مراجعه پزشکی دارند

مقاطع زمانی اندازه‌گیری: بصورت ماهانه تا شش ماه بعد از آخرین واکسیناسیون

شرح متغیر پیامد: تعداد، درصد ابتلا افرادی که بفاصله ۱۴ روز بعد از دوز دوم واکسن دچار بیماری کوید ۱۹ می‌شوند.

مقاطع زمانی اندازه‌گیری: در هر زمان در حد فاصل ۲ هفته بعد از دوز دوم تا آخر مطالعه

نحوه اندازه‌گیری متغیر: تشخیص کووید ۱۹ مطابق معیار‌های وزارت بهداشت و نیز مثبت شدن تست PCR افراد خواهد بود.

شرح متغیر پیامد: سطح سرمی آنتی بادی IgG اختصاصی بر علیه جزء S، S۱, S۲, NTC، RBD آنتی ژن (های) پروتئین SARS-CoV-۲. بر اساس این داده‌ها متغیر‌های "اندازه سطح سرمی" با استفاده از میانگین هندسی GMT، "دو برابر شدن سطح سرمی" و "میزان مثبت شدن سرم" محاسبه و در گروه‌ها مقایسه خواهد شد. تعریف میزان مثبت شدن سرم عبارت است از نسبت کسانی که سطح سرمی IgG آن‌ها با استفاده از روش الیزا دو برابر یا بیشتر شده است. همچنین تغییرات این فاکتور‌ها و عدم القای آنتی بادی بر علیه آنتی ژن N ویروس SARS-Cov۲ در طی دوره مطالعه بررسی خواهد شد.

مقاطع زمانی اندازه‌گیری: روز‌های صفر، ۷، ۱۴، ۲۱، ۲۸، ۳۵، ۵۱، ۵۸، ۶۵ و ماه‌های ۵ و ۸ و ۱۲

نحوه اندازه‌گیری متغیر: با استفاده از روش ELISA اندازه گیری خواهد شد

شرح متغیر پیامد: میزان فعالیت آنتی بادی خنثی کننده: تیتر آنتی بادی نوترالیزان در روز صفر و روز ۳۵ (۲ هفته بعد از دوز دوم) در تمامی شرکت کنندگان اندازه گیری خواهد شد. در سایر مقاطع زمانی این اندازهگیری فقط در ۲۰% از شرکت کنندگان انجام خواهد شد. در طی اندازه گیری میزان فعالیت آنتی بادی خنثی کننده موارد زیر انجام خواهد شد:۱-سنجش اثر ممانعتی آنتی بادی در اتصال آنتی ژن اسپایک به رسپتور ACE۲ انسانی در شرایط Invitro و ۲- سنجش تیتر VNT

مقاطع زمانی اندازه‌گیری: ایمنی هومورال بر اساس تیتر آنتی بادی نوترالیزان در روز‌های صفر، ۳۵ و ۶۵ و ماه ۵ و ۸ و ۱۲ اندازه گیری شده و مقایسه مابین روز‌های ۳۵ و ۶۵ و ماه ۵ و ۸ و ۱۲ با روز صفر انجام خواهد شد.

نحوه اندازه‌گیری متغیر: تست خنثی سازی ویروس VNT

شرح متغیر پیامد: میزان فعالیت ایمنی سلولی با شمارش تعداد سلول‌های CD۳، CD۴ و CD۸ و محاسبه توام CD۳ and ۴ و توام CD۳ and CD۸ انداز گیری خواهد شد. همچنین IFN-γ و TNF-α و اینتر لوکین‌های ۲ و ۴ و ۶ و ۱۷ اندازه گیری خواهد شد. بجز در روز‌های صفر و ۳۵ (دو هفته بعد از دوز دوم)، ارزیابی فعالیت ایمنی سلولی فقط در ۲۰% از شرکت کنندگان هر یک از گروه‌ها انجام خواهد شد. بطور خلاصه اقدامات این بخش به شرح زیر است: ۱-سنجش نسبت سلولی CD۴ به CD۸ بعد از تحریک PBMC (سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی) توسط ویروس غیر فعال و پروتئین رکامبیننت اسپایک با استفاده از روش فلو سایتومتری ۲- سنجش پرولیفراسیون اختصاصی سلول‌های PBMC تحریک شده توسط ویروس غیر فعال و پروتئین رکامبیننت اسپایک با استفاده از روش فلوسایتومتری ۳ - سنجش ایمنی سلولی اختصاصی TH۱ and TH۲ بعد از تحریک PBMC افراد واکسینه شده توسط ویروس غیر فعال و پروتئین رکامبیننت اسپایک با تعیین سطح اینترفرون گاما، اینترلوکین ۴، تومورنکروز فاکتور آلفا و اینتر لوکین ۶ به روش Eli spot، فلوسایتومتری و کیت الیزا.

مقاطع زمانی اندازه‌گیری: فعالیت ایمنی سلولی در روز‌های صفر، ۳۵ و ۶۵ و ماه ۵ و ۸ و ۱۲ اندازه گیری شده و مقایسه مابین روز‌های ۳۵ و ۶۵ و ماه ۵ و ۸ و ۱۲ با روز صفر انجام خواهد شد.

نحوه اندازه‌گیری متغیر: تست‌های آزمایشگاهی ایمونولوژی

شرح مداخله گروه‌هایی که در این مطالعه شرکت دارند بر اساس زیر است:

گروه مداخله ۱: واکسن با دوز ۵ میکروگرم در ۲۰۰ میکرو لیتر؛ شرکت کنندگان این گروه دو نوبت واکسن نوترکیب پروتئین اسپایک کووید ۱۹ تولید موسسه رازی را به صورت IM در عضله دلتوئید و به فاصله ۲۱ روز دریافت می‌کنند. همچنین نوبت بوستر به شکل اسپری داخل بینی با غلظت ۱۰ میکروگرم در ۲۰۰ میکرولیتر، یک پاف در حفره بینی در روز ۵۱ (از روز صفر) تجویز می‌شود.

گروه مداخله ۲: واکسن با دوز ۱۰ میکروگرم در ۲۰۰ ماکرو لیتر؛ شرکت کنندگان این گروه دو نوبت واکسن نوترکیب پروتئین اسپایک کووید ۱۹ تولید موسسه رازی را به صورت IM در عضله دلتوئید و به فاصله ۲۱ روز دریافت می‌کنند. همچنین نوبت بوستر به شکل اسپری داخل بینی با غلظت ۱۰ میکروگرم در ۲۰۰ میکرولیتر، یک پاف در حفره بینی در روز ۵۱ (از روز صفر) تجویز خواهد شد.

گروه مداخله ۳: واکسن با دوز ۲۰ میکروگرم در ۲۰۰ ماکرو لیتر؛ شرکت کنندگان این گروه دو نوبت واکسن نوترکیب پروتئین اسپایک کووید ۱۹ تولید موسسه رازی را به صورت IM در عضله دلتوئید و به فاصله ۲۱ روز دریافت می‌کنند. همچنین نوبت بوستر به شکل اسپری داخل بینی با غلظت ۱۰ میکروگرم در ۲۰۰ میکرولیتر، یک پاف در حفره بینی در روز ۵۱ (از روز صفر) تجویز می‌شود.

گروه کنترل: دریافت ادجوآنت؛ شرکت کنندگان این گروه دو نوبت ادجوانت تولید موسسه رازی با غلظت ۵۰ درصد حجمی/ حجمی را به صورت IM در عضله دلتوئید و به فاصله ۲۱ روز دریافت می‌کنند. همچنین نوبت سوم این نوع مداخله را به شکل اسپری داخل بینی ادجوانت، یک پاف درحفره بینی در روز ۵۱ (از روز صفر) تجویز می‌شود.